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硒-GPX4軸保護(hù)濾泡輔助性T細(xì)胞免于鐵死亡
2022/9/14
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濾泡輔助性T細(xì)胞（TFH）是CD4+T細(xì)胞的一個特殊亞群，它基本上支持生發(fā)中心反應(yīng)，在生發(fā)中心產(chǎn)生高親和力和長時間的體液免疫。TFH細(xì)胞存活的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。在這里，我們報告TFH細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)化的脂質(zhì)過氧化和線粒體形態(tài)改變，類似于鐵死亡的特征，是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化累積驅(qū)動的程序性細(xì)胞死亡形式。
谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是TFH細(xì)胞主要的脂質(zhì)過氧化物清除劑，是TFH細(xì)胞生存所必需的。T細(xì)胞中GPX4的缺失選擇性地消除了TFH細(xì)胞和生發(fā)中心反應(yīng)。
在流感疫苗接種后，補(bǔ)充硒增強(qiáng)了T細(xì)胞中GPX4的表達(dá)，增加TFH細(xì)胞數(shù)量，并促進(jìn)了免疫小鼠和年輕人的抗體反應(yīng)。我們的研究結(jié)果揭示了硒-GPX4-鐵死亡軸在調(diào)節(jié)TFH穩(wěn)態(tài)中的中心作用，該軸可以靶向增強(qiáng)感染和接種疫苗后TFH細(xì)胞的功能。
補(bǔ)硒可以增強(qiáng)人體疫苗反應(yīng)
我們啟動了一項前瞻性人體試驗，以研究補(bǔ)充硒在增強(qiáng)TFH功能和提高免疫接種體液免疫方面的益處。共招募了60名健康的年輕人（年齡中位數(shù)23歲，范圍19-42歲），并隨機(jī)分為補(bǔ)硒組（200μg/d） 和對照組（NCT04188483）。
在開始補(bǔ)充硒30天后，兩組均接受了三價季節(jié)性流感疫苗接種。收集外周血單個核細(xì)胞（PBMC）以分析免疫表型和保護(hù)性抗體滴度。雖然對照組的水平保持穩(wěn)定，但補(bǔ)充硒使血漿總硒水平增加了約1.7倍，同時CD4+T細(xì)胞中GPX4表達(dá)上調(diào)（圖7a，b）。
為了評估補(bǔ)硒如何調(diào)節(jié)TFH功能，我們測量了循環(huán)TFH細(xì)胞（cTFH、CXCR5+CCR7lowPD-1high或CXCR5+ICOShighPD-1high）。補(bǔ)充硒1個月后，與對照組相比，補(bǔ)充組的cTFH細(xì)胞背景輕度增加（圖7c）。接種疫苗后，兩組在第7天都誘導(dǎo)了最近生成的cTFH細(xì)胞的強(qiáng)勁擴(kuò)增，在第30天恢復(fù)到基線水平（圖7c）。
與對照組相比，補(bǔ)充組在第7天的cTFH細(xì)胞的活性生成尤其增強(qiáng)（圖7c）。非TFH效應(yīng)子TH1、TH2和TH17細(xì)胞以及CXCR5?兩組之間的ICOShighPD-1high細(xì)胞保持可比性（圖7d）。此外，通過補(bǔ)充硒，Treg細(xì)胞和TFR細(xì)胞也基本保持不變，除了硒組在第0天（開始補(bǔ)充硒后30天）的Treg頻率略有增加（圖7d）。
補(bǔ)充硒沒有改變TFH細(xì)胞中IL-21的產(chǎn)生，以及非TFH細(xì)胞的IFNγ、IL-4和IL-17A的產(chǎn)生。為了分析疫苗誘導(dǎo)的體液免疫，我們通過血凝抑制（HI）測定了保護(hù)性抗體滴度，并分析了接種前低滴度個體的滴度增加情況（HI滴度）≤ 40）。盡管年輕和中年健康成年人對季節(jié)性流感疫苗接種表現(xiàn)出強(qiáng)烈的反應(yīng)，血清轉(zhuǎn)化率為60%-90%，但補(bǔ)充硒進(jìn)一步提高了H1N1和B株的HI滴度（圖7e）。
這一結(jié)果提供了補(bǔ)充硒可以增強(qiáng)TFH功能以增強(qiáng)體液免疫的概念證明。該應(yīng)用需要在疫苗接種不良的隊列中如老年人或免疫功能低下人群進(jìn)行測試在未來的反應(yīng)。
研究團(tuán)隊及《自然 免疫》雜志介紹
該文章由華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科劉爭教授團(tuán)隊和昆士蘭大學(xué)余迪教授團(tuán)隊所發(fā)表。
劉爭教授著重研究呼吸道過敏性疾病的免疫機(jī)制和臨床干預(yù)；余迪教授是TFH細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)者之一，長期致力于TFH細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制和在疾病中的功能研究。
該研究還得到了上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張文宏教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院沈南教授、湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院楊朝暉教授等團(tuán)隊的大力協(xié)助和支持。
《自然免疫學(xué)》是一本多學(xué)科期刊，在免疫學(xué)的所有領(lǐng)域發(fā)表最高質(zhì)量和意義的論文。除了發(fā)表重要的原創(chuàng)研究外，《自然免疫學(xué)》還發(fā)表評論，新聞和觀點，研究重點，讀者產(chǎn)生的問題以及文獻(xiàn)評論，從而成為免疫學(xué)界高質(zhì)量信息的主要渠道。該雜志最新的影響因子為25.35。
